Hepatik Ensefalopati

Levent YAMANEL*

 

* G?lhane Askeri T?p Akademisi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?, Yo?un Bak?m ?nitesi, ANKARA

 

Hepatic Encephalopathy

Key Words: Hepatic encephalopathy, Liver failure, Cirrhosis.

Anahtar Kelimeler: Hepatik ensefalopati, Karaci?er yetmezli?i, Siroz.

 

Hepatik ensefalopati (HE); karaci?er fonksiyon bozuklu?u olan hastalarda g?r?len n?ropsikiyatrik anormalliklerdir. Karaci?er yetmezli?i sonucu olu?an metabolik anormalliklere ba?l? olarak geli?en beyin fonksiyon bozuklu?unu ifade eder. HE tan?s? i?in altta yatan ba?ka n?rolojik ve metabolik anormallik olmamal?d?r.

Sirozlu hastalar?n yakla??k %30-45?inde, transjuguler intrahepatik portosistemik ?ant (T?P?)?l? hastalar?n %10-50?sinde, t?m karaci?er hastalar?n?n da %20-60??nda HE geli?mektedir. Amerika Birle?ik Devletleri?nde 2003 y?l?nda HE tan?s?yla yakla??k 40 bin olgu hastaneye yatarak tedavi g?rm??t?r ve buna kar??l?k maliyet 932 milyon USD?dir[1]. 1998-2007 y?llar? aras?ndaki 10 y?ll?k d?nemde G?lhane Askeri T?p Akademisi, ?? Hastal?klar? Yo?un Bak?m ?nitesine kabul edilen 7898 hastan?n 224 (%2.8)?? HE tan?s? alm??t?r. Ortalama yo?un bak?m ?nitesinde kal?? s?resi 6.4 g?nd?r.

Akut karaci?er yetmezli?i ile birlikte n?ropsikiyatrik belirtileri olan hastalarda HE tan?s?n? olu?turmak kolayd?r. Ancak hafif derecede beyin fonksiyon bozuklu?u bulunan kronik karaci?er yetmezlikli hastalarda, altta yatan neden alkolik karaci?er hastal??? veya Wilson hastal??? gibi n?rolojik belirtiler verebilen karaci?er hastal?klar? oldu?unda tan? daha zordur.

HE terminolojisindeki karma?a 1998 y?l?nda Viyana?da ger?ekle?tirilen XI. D?nya Gastroenteroloji Kongresinde al?nan kararlar ile ortadan kalkm?? ve tek bir terminoloji ve s?n?flama kullan?lmaya ba?lanm??t?r (Tablo 1)[2].

Epizodik HE (spontan veya presipite edilen) terimi siroz hastalar?nda klinik olarak bariz n?ropsikiyatrik semptomlar?n geli?imini tan?mlar. Epizodik HE terimi daha ?nceden kullan?lan akut HE terimi yerine kullan?lmaktad?r. Persistan HE terimi sosyal ve mesleki ya?am? negatif etkileyen kognitif bozukluklar ve persistan nonkognitif anormallikleri (ekstrapiramidal de?i?iklikler veya uyku bozukluklar?) tan?mlar. Persistan HE terimi daha ?nceden kullan?lan kronik HE terimi yerine kullan?lmaktad?r. Minimal HE ise yayg?n olarak kullan?lan subklinik HE terimi yan?lt?c? sonu?lara yol a?t??? i?in bu terimin yerine kullan?lmaktad?r[2].

KL?N?K

HE?li hastalar genellikle ileri d?zeyde kronik karaci?er hastas?d?rlar ve a??r karaci?er disfonksiyonuna ba?l? bir?ok fizik ve laboratuvar bulguya sahiptirler. Karaci?er disfonksiyonuna ba?l? fizik muayene bulgular?; kas g??s?zl???, sar?l?k, asit, palmar eritem, ?dem, spider telenjiektaziler ve fetor hepatikustur. Bu bulgular?n baz?lar? (?rn. kas g??s?zl???, spider telenjiektaziler ve palmar eritem gibi) uzun s?reli hepatik disfonksiyon gerektirdi?inden ?nceden sa?l?kl? olan fulminan karaci?er yetmezlikli hastalarda g?r?lmez. Hik?yede presipite edici fakt?rler sorgulanmal?d?r (Tablo 2).

Di?rnal uyku paterninde bozukluk (insomnia ve hipersomnia) HE?li hastalarda s?k olarak g?r?l?r ve tipik olarak n?rolojik belirtilere ?nc?l?k eder.

Bradikinezi (konu?mada yava?lama), asteriksis (dorsifleksiyonla elde kanat ??rpma tarz?nda hareketler), hiperaktif derin tendon refleksleri ve seyrek olarak ge?ici deserebre post?r daha ileri n?rolojik manifestasyonlard?r.

Baz? hastalarda fokal n?rolojik defisit g?r?lebilir. ?rne?in; bir ?al??mada %17 oran?nda fokal n?rolojik bulgu saptanm??t?r. Saptanan fokal bulgular?n en yayg?n? hemiplejidir[3].

Geleneksel olarak West Haven kriterleriyle, HE; belirti ve bulgular?n ciddiyetine ba?l? 1-4 aras?nda evrelendirilmi?tir (Tablo 3)[2].

LABORATUVAR

Laboratuvar anormallikleri, portal hipertansiyon ve di?retik kullan?m?na ba?l? olarak geli?en hepatik biyokimyasal ve sentez disfonksiyonu ile elektrolit bozukluklar?n?n (hiponatremi ve hipokalemi) g?stergesidir. Ek olarak, amonyak HE?yi presipite eden en iyi tan?mlanm?? n?rotoksindir. Di?er b?t?n rutin laboratuvar testler beyin disfonksiyonun di?er nedenlerini (?rn. hipoglisemi, ?remi, di?er elektrolit bozukluklar? ve intoksikasyon) d??lamak i?in kullan?l?r.

?leri karaci?er hastal???nda artan kan amonya?? bozulan karaci?er fonksiyonlar?n?n sonucudur. Amonyak ?l??m?n?n do?rulu?u bir?ok fakt?rden (?rn. eli yumruk yapma, turnike kullanma ve ?rne?in buza konulup konmad??? gibi) etkilenir. Ven?z kan amonyak konsantrasyonuyla kar??la?t?r?ld???nda arteryel amonyak konsantrasyonu kan-beyin bariyerindeki amonyak d?zeyini daha do?ru yans?t?r. Postprandiyal amonyak d?zeyleri de a?l?k d?zeylerinden daha ?nemlidir. Ancak kan amonyak d?zeyleri rutin bir tarama testinden ?ok amonyak d???r?c? tedavinin monit?rizasyonu i?in kullan?lmas? ?nerilmektedir[4].

TANI

Klinik pratikte tan? genellikle klinik-laboratuvar ?zelliklere ve mental durum de?i?ikli?ine neden olabilen di?er nedenlerin ekarte edilmesine dayan?r. Klinik bulgularla di?er nedenlerin ekarte edilemedi?i t?m olgularda bilgisayarl? beyin tomografisi (BBT) endikasyonu vard?r. Bununla birlikte BBT jeneralize veya lokalize beyin ?deminin varl???n? g?stermede de faydal?d?r.

Tan? esnas?nda HE ?iddetinin derecelendirilmesi de yararl?d?r (Tablo 3). Glasgow koma skoru, ???nc? ve d?rd?nc? evre HE?li hastalarda n?rolojik bozuklu?un detayl? derecelendirilmesinde yararl? olabilir[5].

Di?er b?t?n s?n?fland?rma sistemleri ?zel kognitif defisitlerin veya laboratuvar bozukluklar? de?erlendirilmesi esas?na dayan?r. ?rnek olarak portal sistemik ensefalopati indeksi asteriksisin kantitatif olarak de?erlendirilmesi, elektroensefalografi (EEG) bulgular?, ilgi testlerindeki performans ve a?l?k arteryel amonyak konsantrasyonlar?na ilaveten mental d?zeylerdeki de?i?iklikleri i?erir[6].

D?rt d?zeyli HE s?n?flamas? mental fonksiyonlardaki minimal de?i?ikliklerin belirlenmesinde yeterince hassas de?ildir. Benzer ?ekilde mental durum de?i?ikliklerinin de?erlendirilmesi i?in kullan?lan yatak ba?? testlerinin (?rn. yazma ve ?izme, g?ncel olaylar?n an?msanmas? vs.) do?rulu?u tart??mal? ve standardizasyonu zordur.

Hafif d?zeyde HE?li hastalarda mental fonksiyon bozuklu?unun de?erlendirilmesi i?in bir?ok psikometrik test vard?r. Bu testler mental fonksiyonlardaki min?r defisitlerin saptanmas?nda EEG ve konvansiyonel klinik de?erlendirmeden daha duyarl?d?r. Ancak bu testlerin ?o?u fazla zaman alan ve tekrarland???nda ??renildi?inden g?venilirli?i azalan testlerdir. Ayr?ca, psikometrik testlerle ilgili genel problem bunlar?n nonspesifik olmalar?d?r. Santral sinir sistemi (SSS) anormalitesi olu?turabilen alkolik karaci?er hastal??? ve Wilson hastal???nda bu ?zel bir problemdir. Bu nedenle ?ok az test rutin klinik kullan?m i?in elveri?lidir.

En s?k uygulanan test, kolayca uygulanan bir test olan say? ba?lant? testidir (NCT veya Reitan-Test). Siroz hastalar?n?n yakla??k %5-15?inde say? ba?lant? testi anormaldir. Kullan?lan di?er bir test de g?rsel ve i?itsel uyaranlara reaksiyon zaman?n?n ?l??m?d?r. Uygulama s?resi k?sa ve basittir. ??renme etkisi olmad??? i?in tekrarlanabilir[7].

Minimal HE i?in uygulanan testlerin performans?n? art?rma giri?imi be? k???t-kalem testinin kombine edilmesiyle psikometrik hepatik ensefalopati skoru (PHES) olu?turulmas?n? sa?lam??t?r. Bu test g?rsel alg?lama, uzaysal g?rsel oryantasyon, g?rsel yorum, motor konu?ma ve do?ruluk, konsantrasyon ve haf?zay? s?namaktad?r. Yatak ba??nda yakla??k 10-20 dakika s?rmektedir. Test +6 ile -18 aras?nda skorland?r?l?r. -4??n alt? patolojik olarak de?erlendirilir. Bu test hafif HE?li hastalar?n tan?nmas?nda y?ksek spesifisite ve sensitiviteye sahiptir. Klinik olarak HE bulgusu vermeyen hastalar?n %25?inde patolojik skor saptanm??t?r. PHES testi erken HE?nin n?ropsikolojik olarak de?erlendirilmesinde tavsiye edilmektedir[8].

De?i?ik beyin fonksiyonlar?n? de?erlendiren (?rn. haf?za, motor performans, dikkat vs.) daha kompleks testler klinik ?al??malarca kullan?lmaya devam edilmektedir. Bu testlerin yorumlanmas? i?in bu konuda e?itimli psikologlar ve karma??k istatistiksel analizler gerekmektedir.

HE?de g?zlenen EEG de?i?iklikleri ba?lang??ta dalga frekans?nda bilateral senkron azalma ve dalga amplit?d?nde art??? i?erir. Saniyede 8-13 frekansl? normal alfa ritmi 4 frekans/saniyelik delta dalgas?na d?n???r. HE?de en basit EEG de?erlendirmesi klasik EEG trasesindeki anormalli?in derecesinin evrelendirilmesidir. Daha geli?mi? de?erlendirme EEG?nin bilgisayar destekli spektral analizi ile yap?labilir. Bu de?erlendirmeyle ortalama dominant EEG frekans?nda ve EEG ritmindeki de?i?iklikler saptanabilir. Dominant EEG frekans?ndaki min?r de?i?iklikler hafif HE?de geli?mektedir. Spektral EEG analizi, testi uygulayana ba?l? de?i?iklikleri azaltarak ve mental durumla ili?kili g?venli parametreler sa?layarak hafif d?zeydeki HE?nin de?erlendirilmesi ihtimalini art?r?r[9].

Uyar?lm?? (evoked) potansiyeller tan?da kullan?lan di?er bir y?ntemdir. De?i?ik afferent uyaranlara n?ronal a? ?zerinde olu?an elektriksel sinyallerin kaydedilmesi esas?na dayan?r. Bu uyaranlar g?rsel, akustik veya somatosens?riyel olarak s?n?fland?r?l?r. Uyar?lm?? yan?tlar?n daha geli?mi? bir formu; entellekt?el fonksiyonun baz? formlar?n? gerektiren olaya ba?l? yan?tlard?r. Olaya ba?l? yan?t?n tipik ?rne?i i?itsel uyaran sonras? P300?d?r. P300; minimal beyin fonksiyonu de?i?ikli?inin saptanmas?nda son derece duyarl?d?r ve b?ylece subklinik HE tan?s?nda kullan?l?r[10].

Kritik titreme frekans? tan?da bir di?er y?ntemdir. Retinal glial h?creler glutamin sentezi yoluyla amonyak detoksifikasyonunda rol oynar. Karaci?er yetmezlikli hastalarda bu h?creler beyindeki astrositlere benzer ?ekilde morfolojik de?i?iklikler g?sterir. Retinal gliopati, HE?li hastalarda g?zlenen serebral gliopatinin bir g?stergesi olabilir. Bu g?zlem sonucu geli?tirilen g?rsel bir test (kritik titreme/f?zyon frekans?) HE?nin var olup olmad???n? g?stermektedir. Ba?lang??taki deneyimler bu testin minimal HE?nin de?erlendirilmesinde y?ksek sensitivite ve objektiviteye sahip oldu?unu g?stermektedir[11].

HE?li hastalarda BBT; hem koma ve konf?zyon olu?turan di?er nedenlerin ekarte edilmesi, hem de beyin ?demi varl???n?n saptanmas? a??s?ndan endikedir.

Manyetik rezonans g?r?nt?leme karaci?er yetmezli?indeki beyin ?demi tan?s?nda BBT?den daha ?st?nd?r, ancak HE tan?s? i?in yerle?mi? bir y?ntem de?ildir. T1 a??rl?kl? g?r?nt?lerde HE?li hastalar?n bazal gangliyonunda manganez birikimine ba?l? g??l? sinyal tipik de?i?iklik olarak g?ze ?arpmaktad?r. Ancak bu de?i?iklikler HE i?in d???k sensitivite ve spesifisiteye sahiptir[12].

Manyetik rezonans spektroskopi (MRS); bir?ok izotop (H1, P32, C12) kullan?larak beyindeki de?i?ik n?rometabolitlerin seri ?l??mlerine olanak sa?lar. Proton (H1) MRS; kolin, kreatin, glutamin/glutamat, miyoinositol ve N-asetil aspartat?n b?lgesel beyin konsantrasyonlar?n?n de?erlendirmesini sa?lar. HE?li hastalarda glutamin/glutamat rezonans?nda art?? olu?ur, ??nk? amonyak glutamin sentetaz taraf?ndan astrositlerde glutamine detoksifiye edilir. H1 MRS ilgin? bir y?ntem olup g?n?m?zde rutin klinik uygulama i?in tavsiye edilememekte ancak ?zellikle tedavi etkilerinin belgelenmesinde gelecek i?in b?y?k umut vadetmektedir[13].

Yeni bir metodda T1 a??rl?kl? g?r?nt? serilerinden elde edilen haritalar kullan?lm??t?r (T1 mapping with partial inversion recovery; TAPIR). HE?li hastalar?n beynindeki T1 de?i?iklikleri TAPIR ile say?sal olarak tespit edilmektedir. T1?deki de?i?iklikler ile HE?nin ciddiyeti aras?nda belirgin bir ili?ki, globus pallidus, kaudat n?kleus ve internal kaps?l?n posterior b?l?m?nde g?sterilmi?tir[14].

PATOGENEZ

Patogenez ile tedavi yak?ndan ili?kili olmas? nedeniyle bu iki b?l?m pe? pe?e yer alm??t?r. Karaci?er yetmezli?inde olu?an beyin fonksiyon bozuklu?u mekanizmalar? hala tam olarak anla??lamam??t?r. Patogenezde bir?ok fakt?r?n ayn? anda var olabilece?i ve t?m patogenetik mekanizmalar?n i? i?e ge?ti?ine inan?lmaktad?r.

HE patogenezinde presipite edici fakt?rlerin rol? unutulmamal?d?r. Gastrointestinal kanama, sepsis, nekrotik karaci?er dokusundan sal?nan sitokinler nedeniyle olu?an oksijenizasyonda azalma ve hipotansiyon; serebral perf?zyon ?zerine etkiyle patogenezde rol oynamaktad?r[15]. Alkoliklerde, intraven?z (IV) ila? kullananlarda, Wilson hastalar?nda; karaci?er yetmezli?inden ba??ms?z olarak serebral fonksiyonlarda fonksiyonel ve yap?sal de?i?iklikler g?zlenmektedir. Portal hipertansiyon tedavisi i?in olu?turulan TIPS gibi portosistemik ?antlar, hastalar?n %10-50?sinde HE?yi presipite eder. Sedatif al?m?, hipokalemi ve hiponatremi gibi di?er durumlar da HE?yi presipite edebilir. Hipokalemi durumunda ekstrasel?ler potasyum depolar?n?n yeniden doldurulmas? i?in potasyum h?cre d???na ??kmaktad?r. Elektron?tralitenin sa?lanmas? i?in ekstrasel?ler hidrojen h?cre i?ine girer. Bunu takiben renal t?b?ler h?crelerdeki intrasel?ler asidoz amonyak yap?m?n? art?r?r. E? zamanl? geli?en metabolik alkaloz amonyumun (NH4+) amonya?a d?n???m?n? art?r?r. Y?kl? molek?l kan-beyin bariyerini ge?emezken amonyak haline gelen molek?l beyne girebilir.

Amonyak patogenezde en iyi tan?mlanm?? n?rotoksindir. Gastrointestinal sistem (G?S) amonya??n ba?l?ca kayna?? olup portal ven yoluyla dola??ma kat?l?r. Amonyak, enterositlerce glutaminden ve al?nan protein, sal?nan ?re gibi azot kaynaklar?n?n kolonik bakterilerce katabolizmas? ile ?retilir. Amonya??n di?er bir kayna?? da midedeki Helicobacter pylori taraf?ndan ?renin sindirilmesi sonucu olabilir, ancak H. pylori?nin HE?deki etkisi net de?ildir. Sa?lam karaci?er portal vendeki amonya??n hemen hepsini glutamine ?evirerek temizler ve sistemik dola??ma girmesini engeller. Ancak glutamin mitokondride glutamat ve amonya?a metabolize olur ve glutaminden kaynaklanan amonyak mitokondri fonksiyonlar?na engel olarak astrosit disfonksiyonuna yol a?ar[16].

?leri karaci?er hastal???nda kan amonyak art??? karaci?er fonksiyon bozuklu?u ve karaci?er dola??m?ndaki ?ant?n bir sonucudur. Bu hastalarda yayg?n olarak geli?en kas zay?fl??? da kan amonyak d?zeylerindeki art??a katk?da bulunur. ??nk? kas dokusu amonya??n ekstrahepatik eliminasyonunda ?nemli bir rol oynamaktad?r.

HE?li hastalar?n %90??nda arteryel amonyak konsantrasyonu artm??t?r. Amonyak bir?ok b?lgeyi etkileyerek beyin fonksiyonlar?n? bozmaktad?r.

Hiperamonyemi kan-beyin bariyerindeki L-aminoasit ta??y?c?s?n?n aktivitesini art?rmak suretiyle n?tral aminoasitlerin serebral emilimini art?r?r. Tirosin, fenilalanin ve triptofan gibi n?tral aminoasitlerin serebral konsantrasyonlar?ndaki art??, dopamin, norepinefrin ve serotonin gibi n?rotransmitterlerin sentezini etkileyebilir.

HE?li hastalarda beyin ?demi g?zlenmektedir. Beyin ?demi geli?imi i?in ?ne s?r?len hipotezlerden biri amonyak metabolizmas? sonucu astrositlerde olu?an glutaminin etkisiyle h?cre i?i ozmolaritedeki art??t?r. H?cresel ?deme ilaveten, vazodilatasyon akut karaci?er yetmezli?inde olu?an intrakraniyal bas?n? art???na katk?da bulunabilir. Amonya??n glutamat sal?n?m?n? art?rmas? ve glutamat klerensini bozmas? h?cre d??? glutamat d?zeylerini art?r?r ve b?ylece N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat resept?rlerinin a??r? uyar?lmas?na neden olur.? NMDA resept?r aktivasyonu kalmoduline ba?l? mekanizma ?zerinden nitrik oksit sentetaz (n-NOS)?? tetikler. NOS; nitrik oksit sentezini katalize ederek vazodilatasyon olu?turur. Bu da serebral hiperemiye yol a?ar[17].

Astrositlerdeki ?i?me HE geli?imi i?in anahtar durum olabilir. H?cre b?y?kl???ndeki bu de?i?iklikler ?e?itli temel h?cre fonksiyonlar?na engel olur ve beyin ?demine yol a?ar. Glutamin yaln?zca ozmolar bir madde de?ildir. Astrositlerde yeni sentezlenen glutaminin ?o?u histidine duyarl? glutamin ta??y?c?s?yla sitoplazmadan mitokondri i?ine ta??n?r ve fosfatazca aktive edilen glutaminaz taraf?ndan metabolize edilerek glutamat ve amonyak olu?ur. Mitokondriyal kompartmanlarda ?retilen amonyak, mitokondriyal permeabilite art???na ve serbest radikal yap?m?na neden olur. Bu da mitokondriyal elemanlar?n oksidatif hasar?na yol a?ar. Glutamin de amonya??n mitokondri i?ine ge?i?ini sa?lar. Mitokondride glutaminden t?reyen amonyak astrosit disfonksiyonuna neden olur[17].?

HE geli?iminde inhibit?r gama-amino butirik asit GABA-benzodiazepin n?rotransmitter sisteminde tonus art??? oldu?u ileri s?r?lmektedir. HE?deki SSS belirtilerinin patogenezinde periferal tip astrositik benzodiazepin resept?rleri (PTBR)?nin aktivasyonunun rol oynad???n? destekleyen bulgular mevcuttur[18]. Aktivasyondaki bu art?? amonyak veya manganez maruziyetine ba?l? olabilir. PTBR aktivasyonu kolesterol emiliminde art??a ve n?rosteroidlerin beyindeki sentezinin art???na (bunlardan baz?lar? GABA-A resept?r sisteminde potent pozitif allosterik mod?latuar ?zelliklerine sahiptir) neden olur. GABA-A-erjik n?rotransmisyon aktivasyonunda rol oynayan endojen benzodiazepinlerde art?? saptanm??t?r. Bu maddelerin beyin konsantrasyonlar? n?rolojik bozuklu?un derecesi ile yak?ndan ili?kilidir[18].

N?rosteroidler progesteron metaboliti olup endojen n?roaktif bile?iklerdir. Allopregnanolon ve tetradehidrodeoksikortikosteron; GABA-A resept?r kompleksinin potent selektif allosterik mod?lat?rleridir. Bu steroidlerin uygulanmas?yla sedasyon olu?makta ve HE?nin n?ronal inhibisyon karakteristi?inde art??lar meydana gelmektedir. Hepatik komal? hastalar?n beyinlerinde allopregnanolon ve pregnanolon konsantrasyonlar?n?n artt??? g?sterilmi?tir[19].

Akut karaci?er yetmezli?indeki SSS de?i?ikliklerinin patogenezinde glutamaterjik fonksiyonlardaki de?i?iklikler rol oynamaktad?r. HE?de beyin glutamat d?zeyleri azalmakta, bunun aksine h?cre d??? glutamat konsantrasyonlar? artmaktad?r. Glutamattaki bu d??me b?y?k ihtimalle amonyak detoksifikasyon s?resince glutamin olu?umuna ba?l?d?r. Bu etki amonyak taraf?ndan depolarize edilen n?ronlardan a??r? glutamat sal?n?m?na ya da glial h?creler veya n?ronlarca bozulmu? geri emilime ba?l? olabilir. Astrositlerin a??r? glutamat konsantrasyonuyla bir ilgisi olabilir ??nk? amonyak bu h?crelerin glutamat? yakalama yetene?ini bozar. Astrositlerin n?ronlarca sal?nan glutamat? geri emme kapasitesinin azalmas? ve sonras?nda glutamat?n n?ron-astrosit aras?ndaki hareketleri HE patogenezinde rol oynar[20].

Glutamat resept?rlerinin yo?unlu?undaki de?i?iklikler de patogenezde yer almaktad?r. Glutamat resept?rleri; iyon kanallar?na ba?lanma ve belli ligantlara olan afinitesine g?re ?? maj?r gruba ayr?l?r; bunlar: NMDA, non-NMDA [amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionik asit (AMPA) ve kainate] ve metabotropik glutamat resept?rlerdir. AMPA ve kainate n?ronlar ve astrositlerde lokalizeyken, NMDA yaln?zca n?ronal yerle?imlidir. HE?de serebral korteks, hipokampus, hipotalamusta ve serebellumda non-NMDA resept?rlerinin %60??na yak?n?n?n kayboldu?u g?zlenmi?tir[21]. Akut karaci?er yetmezli?inde g?r?len selektif non-NMDA b?lgelerinin kayb? astrositik de?i?iklikleri g?sterir. Astrositik glutamat resept?rleri potasyum ve n?rotransmitter geri emiliminde rol almas? nedeniyle, bu resept?rlerin yo?unlu?undaki de?i?iklikler n?ronal eksitabilitede de?i?ikliklere neden olabilir ve akut karaci?er yetmezli?inde g?r?len HE?deki n?rolojik disfonksiyon karakteristi?ine katk?da bulunur.

Akut ve kronik karaci?er yetmezli?inde di?er bir patogenetik bulgu beyin norepinefrin konsantrasyonundaki azalmad?r. Azalan beyin norepinefrin d?zeyi hiperamonyeminin ind?kledi?i noradrenerjik n?rotransmisyonun art???na ba?l? olabilir. HE?de beyin norepinefrin d?zeylerindeki bu de?i?ikliklerin aksine, serebral dopamin konsantrasyonlar?n?n normal d?zeylerde oldu?u bulunmu?tur[22].

Karaci?er yetmezli?inde histaminerjik sistemin etkilendi?i g?r?lmektedir. HE?li sirotik hastalar?n otopsileri sonucu elde edilen beyin dokular?, kontrol grubundaki insan frontal korteksi ile kar??la?t?r?ld???nda daha yo?un ancak daha d???k afiniteli histamin H1 resept?r? i?erdi?i g?r?lm??t?r[23].? Beyin H1 resept?rlerinin selektif up-reg?lasyonu HE?deki n?ropsikiyatrik semptom karakteristiklerinin olu?mas?nda rol oynayabilir.

Subklinik HE?li hastalarda uyku bozukluklar?na s?k rastlanmaktad?r ve bu durum sirkadiyen ritmdeki de?i?imlere ba?l?d?r. Yirmi d?rt saatlik melatonin ritmi sirotik hastalarda bozulmu?tur. Plazma melatonin d?zeylerinde art???n ba?lamas? ve gece boyunca olan melatonin piki sonraki saatlere kaym??t?r. Ayr?ca, plazma melatoninin normalde ?ok d???k d?zeylerde olmas? gereken g?nd?z saatlerinde belirgin ?ekilde y?ksektir[24].

TEDAV?

HE i?in g?ncel tedaviler patogenezdeki hipotezler ?zerine kurulmu?tur. Tip C HE?li hastalar?n ba?lang?? tedavisinde iki basamak vard?r:

1. Presipite Edici Fakt?rlerin Saptanmas? ve D?zeltilmesi

Presipite edici fakt?rlerin saptanmas? ve d?zeltilmesi tedavinin ilk ad?m?d?r. Y?z olgunun 80?inde gastrointestinal kanama, protein al?m?nda artma, hipokalemik alkaloz, infeksiyon, konstipasyon, hipoksi, sedatif ve trankilizan ajan kullan?m? gibi bir presipite edici fakt?r?n oldu?u bildirilmi?tir (Tablo 2). HE?yi presipite eden bu fakt?rleri tan?mak tedavide ?nemli bir yer te?kil eder. Bu fakt?rlerin tedavisi HE?nin ?abuk ve kal?c? bir ?ekilde d?zelmesini sa?lar.

2. Kan Amonyak D?zeyinin D???r?lmesi

?Tedavideki ikinci a?ama kan amonyak konsantrasyonunu d???rmektir. HE?li hastalar?n yakla??k %90??nda hiperamonyemi saptan?r ve dola??mdaki amonyak d?zeyini d???rmeye y?nelik tedaviler HE tablosunun ??z?lmesiyle sonu?lan?r. Tedavide hedef; intestinal amonyak yap?m?n?n azalt?lmas? ve amonya??n uzakla?t?r?lmas?n?n art?r?lmas?d?r.

E?er varsa hipokaleminin d?zeltilmesi tedavinin temel ta?lar?ndan biridir. G?S?ten amonyak kayna??n?n ortadan kald?r?lmas? tedavide ?nemli bir ad?m olabilir. Bu nedenle gastrointestinal kanamal? hastalarda nazogastrik lavaj uygulanmaktad?r.

Sentetik disakkaridler (laktuloz ve laktitol), her ne kadar s?n?rl? kan?t olsa da HE g?ncel tedavisinin dayanak noktalar?ndand?r. Sistemik bir derlemede HE tedavisinde laktuloz ve laktitolun plaseboya oranla daha ba?ar?l? oldu?u, ancak mortalitede belirgin bir faydas? olmad??? g?zlenmi?tir[25]. Ancak, bu tedavinin etkinli?i konusunda kar??la?t?rmal? ?al??malara gerek vard?r.

Laktuloz veya laktitol ince ba??rsakta emilmeden kolona ge?mektedir. Kolonda laktuloz (beta-galaktosidofruktoz) ve laktitol (beta-galaktosidosorbitol) bakteriyel flora taraf?ndan k?sa zincirli ya? asitlerine (?rn. laktik asit ve asetik asit) katabolize olurlar ve bu durum kolon pH?s?n? 5.0 civar?na d???r?r. pH?daki bu d??me NH3?ten emilemeyen NH4+ olu?mas?na yard?mc? olur ve plazma amonyak konsantrasyonunu etkin bir ?ekilde d???r?r.

Amonya??n nitrojen bile?iklerinin sentezi i?in bakterilerce birle?tirilmesinde art??, kolonik florada de?i?iklik sonucu ?reaz i?erikli bakterilerin Lactobacillus ile yer de?i?tirmesi, kolonda hiperozmolar y?k? temizleme etkisi, artan d??k? vol?m?ne ba?l? olarak fekal nitrojen ekspresyonunda art??, potansiyel toksik k?sa zincirli ya? asitlerinin (?rn. propionat, butirat, valerat gibi) yap?m?n?n azalmas? laktuloz ve laktitol?n klinik etkinli?inde rol oynayan di?er fakt?rlerdir.

Laktuloz dozu (45-90 g/g?n) g?nde iki-?? defa yumu?ak d??k?lama ile kolonik pH 6?n?n alt?nda olacak ?ekilde ayarlanmal?d?r. HE?li hastalar?n yakla??k %70-80?i laktuloz tedavisinden fayda g?r?r. Tedavi genellikle iyi tolere edilir ve ba?l?ca yan etkiler ishal, kar?n a?r?s? ve gazd?r. Laktitol?n en az laktuloz kadar etkili, tad?n?n daha iyi ve daha az yan etkisinin oldu?u bilinmektedir.

Lavmanla kolon temizli?i amonyajenik yap?lar?n uzakla?t?r?lmas? i?in h?zl? ve etkin bir y?ntemdir. Randomize bir ?al??mada %20?lik 1-3 L laktuloz veya laktitol sol?syonuyla yap?lan lavman?n, suyla yap?lan lavmandan daha etkili oldu?u bulunmu?tur[26]. Bu sonu? etkin terap?tik mekanizman?n ba??rsak temizli?inden ?ok kolonun asidifikasyonu oldu?unu g?stermektedir. Laktuloz ve laktitol?n oral veya lavmanla uygulanmas? aras?nda etkinlik fark? olup olmad??? net de?ildir. Oral al?m, kolayl??? nedeniyle tercih edilmektedir.

Akut HE?li hastalarda protein k?s?tlamas?n? destekleyen iyi klinik bulgular yoktur. Yaln?zca bir randomize ?al??mada orta d?zeyde (0.8 g/kg/g?n) protein k?s?tlamas? ile daha agresif protein k?s?tlamas? aras?nda bir fark bulunmam??t?r[27]. Di?er bir ?al??mada alkolik hepatitli hastalarda daha y?ksek protein al?m?n?n HE?yi d?zeltti?i g?sterilmi?tir[28]. Evre 3 ve evre 4 HE?li hastalara genellikle oral beslenme verilmez. Hastalar iyile?ir iyile?mez normal diyet verilebilir.

Randomize bir ?al??mada bitkisel proteinlerin azot dengesi bak?m?ndan hayvansal proteinlere oranla daha ?st?n oldu?unu g?stermi?tir[29]. Genel kural yaln?zca T?P? veya cerrahi portosistemik ?antl? HE hastalar? bitkisel protein almal? veya protein k?s?tlamas? ?nerilmelidir.

Kan amonyak d?zeylerinin d???r?lmesi; antibiyotikler, sentetik disakkaridler (?rn. laktuloz gibi) ve non?reaz ?reten bakterilerin uygulanmas? ile amonyak ?retimininde ve absorpsiyonunda azalmayla ba?ar?labilir.

Neomisinin HE tedavisi i?in uzun y?llard?r kullan?lm?? olmas?na ra?men, etkinli?ini kan?tlayan kontroll? ?al??ma azd?r. ?laveten neomisinin ototoksisite ve nefrotoksisitesi nedeniyle uzun s?reli kullan?m? s?n?rl?d?r[30].

Metronidazol, vankomisin ve rifaksimin gibi di?er antibiyotikler klinik ?al??mada etkin bulunmu? ve neomisinden daha iyi tolere edilmi?tir[31-33]. Yine de etkinlik a??s?ndan ?ok g??l? kan?tlar yoktur ve antibiyotikler bakteriyel a??r? ?o?alma sendromuna yol a?abilen ba??rsak floras? de?i?imlerine yol a?abilirler. Bunun i?in antibiyotiklerin kullan?m? disakkaridleri tolere edemeyen ya da diren?li olgularla s?n?rl?d?r.

Pilot ?al??malarda probiyotikler veya fermentabl lifler gibi prebiyotikler kullan?larak ba??rsak floras?ndaki de?i?imlerin HE tablosunda d?zelme olu?turdu?u g?zlenmi?tir[34]. Bu tedaviler asit-diren?li, non?reaz ?reten bakterilerin kolonizasyonunu destekleyerek kan amonyak konsantrasyonlar?n? d???r?rler. Bu tedavi yakla??m?na dair ?al??malar devam etmektedir.

Akarboz (alfa glikosidaz inhibit?r?); karbonhidratlar? monosakkaridlere d?n??t?ren ?st gastrointestinal enzimleri (alfa-glikosidazlar) inhibe ederler. Merkaptanlar, benzodiazepin benzeri yap?lar ve amonyak ?reten intestinal sakkarolitik bakteriyel floran?n proliferasyonunu d?zenlerler. Bu maddelerdeki azalma HE?yi d?zeltebilir. Bu hipotez 107 diyabetik,? sirozlu, evre 1 ve evre 2 HE?li hastada yap?lan randomize kontroll? ?al??mada do?rulanm??t?r. Bu ?al??mada akarboz tedavisi kan amonyak d?zeyinde belirgin d??meye ve HE?de iyile?meye neden olmu?tur[35]. HE klini?inde akarboz tedavisinin etkinli?ine y?nelik ?al??malar devam etmektedir.

Amonyak periportal hepatositlerde ?re olu?umuyla ve/veya periven?z hepatositlerde glutamattan glutamin sentezi yoluyla metabolize olur. Sirozda karbamilfosfataz sentetaz ve glutamin sentetaz aktiviteleri (?re ve glutamin sentezi i?in anahtar enzimler) bozulmu?, kompensatuvar glutaminaz aktivitesi artm?? ve bunlar?n sonucu hiperamonyemi olu?mu?tur. Sonu? olarak, ornitin-aspartat ve benzoat, amonya??n glutamin ve hippurata metabolize edilmesini art?rarak plazma amonyak konsantrasyonunu d???r?rler.

Ornitin; periportal hepatositlerde karbamilfosfataz sentetaz ve ornitin-karbamiltransferaz aktivit?r? ve ?rogenez i?in substrat g?revi g?r?r. Ornitin (alfa-ketoglutarat yoluyla) ve aspartat bu h?crelerce glutamin sentezinin stim?lasyonu yoluyla amonya?? azaltmaktad?r.

Hafif HE?li hastalarda ornitin-aspartat?n yarar? randomize kontroll? ?al??malarda g?sterilmi?tir. ?rne?in; 126 sirozlu, hiperamonyemili ve HE?li hastaya randomize ?ekilde ornitin-aspartat (yedi g?n, d?rt saatte 20 g inf?zyon) ve plasebo verilerek kar??la?t?r?lm??t?r. Aktif tedavi grubundaki hafif d?zeyde HE?li hastalarda klinik ?l??mlerdeki d?zelmenin yan? s?ra plasebo grubuna oranla a?l?k ve tokluk amonyak d?zeylerinde belirgin azalmalar?n oldu?u g?sterilmi?tir[36]. Plasebo-kontroll? k???k bir ?al??mada da oral verilen ornitin-aspartat?n (18 g/g?n) yan etki g?stermeksizin yararl? oldu?u bulunmu?tur[37].

B?ylece eldeki veriler ornitin-aspartat?n plasebodan daha etkili oldu?unu, ancak ileri ?al??malara ihtiya? duyuldu?unu g?stermektedir. Laktuloz ile kar??la?t?r?lmam??t?r ve a??r HE?li hastalar ?zerindeki deneyimler k?s?tl?d?r.

Amonya?? elimine etmek i?in farkl? bir yakla??m da benzoat kullan?lmas?d?r. Benzoat, glisin ile reaksiyona girer ve hippurat olu?turur. Kullan?lan benzoat?n her bir mol? i?in, bir mol nitrojen idrarla at?l?r. Yetmi? d?rt akut HE?li hastada yap?lan prospektif, randomize, ?ift-k?r bir ?al??mada sodyum benzoat (g?nde iki kez 5 g) tedavisinin laktuloza benzer ?ekilde ensefalopatide iyile?me sa?lad??? g?zlenmi?tir. Sodyum benzoat?n birinci se?enek tedavisi olabilmesi i?in daha geni? ?al??malara ve tecr?beye gerek vard?r[37].

?zetle; kan amonyak konsantrasyonunu d???r?c? tedavi, ila? tedavisinin temel ta??d?r. HE?nin ba?lang?? tedavisinde disakkaridler, ornitin-aspartat ve benzoat? kar??la?t?ran b?y?k ?al??malar?n olmamas? nedeniyle hangisinin daha etkili oldu?u bilinmemektedir.

Akut Hepatik Ensefalopatide Tavsiye Edilen G?ncel Tedavi

Ba?lang?? tedavide laktuloz veya laktitol tavsiye edilmektedir (s?n?f 2C). Laktuloz tedavisi i?in plasebo kontroll? bir ?al??ma yoktur ancak etkisi y?llard?r klinik olarak g?zlenmektedir. Laktuloz dozu (45-90 g/g?n) g?nde iki-?? defa yumu?ak d??k?lama olacak ve d??k? pH?s? 6?n?n alt?na d??ecek ?ekilde titre edilmelidir. Hasta laktulozu oral yoldan alam?yorsa laktulozlu lavmanlar kullan?labilir.

Ornitin-aspartat inf?zyonu (20 g/g?n, d?rt saatte) uygun bir alternatiftir. Akut HE?li hastalarda etkinli?i geni? bir klinik ?al??mada kan?tlanm??t?r[37].

K?rk sekiz saat i?inde disakkaridlere yan?t vermeyen, klinik durumu d?zelmeyen hastalarda ikinci basamak tedavi olarak absorbe edilmeyen antibiyotikler ?nerilmektedir. Ancak etkinli?ini kan?tlayan plasebo kontroll? ?al??ma olmamas? ve potansiyel ototoksisite ve nefrotoksisite etkileri neomisin kullan?m?n? d???nd?rmektedir. Yine de yap?lan g?zlemler sonucu bu yan etkilerin ?ok d???k ihtimalle oldu?u vurgulanmaktad?r. HE tedavisinde fazla alternatifin olmamas? nedeniyle ikinci basamak tedavide ?nerilmektedir (s?n?f 2C). Rifaksimin (g?nde ?? kez 400 mg) ve sodyum benzoat (g?nde iki kez 5 g) alternatif tedaviler olarak g?ze ?arpmaktad?r.

Di?er Tedaviler

HE?nin optimal tedavisi i?in di?er bir?ok modalite denenmektedir. Dall? zincirli aminoasitlerin IV veya oral yolla verilmesi, benzodiazepin resept?r antagonisti olan flumazenil,? oral melatonin, L-karnitinin, nonselektif serotonin resept?r antagonisti olan metisergit gibi ?e?itli se?enekler ?zerinde ?al??malar devam etmektedir[38-45]. Bu ?al??malar?n bir k?sm? ?mit vericidir.

KAYNAKLAR

1. ????? Poordad FF. The burden of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2006;25(Suppl 1):3-9.

2. ????? Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: Final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002;35:716-21.

3. ????? Cadranel JF, Lebiez E, Di Martino V, et al. Focal neurological signs in hepatic encephalopathy in cirrhotic patients: An underestimated entity? Am J Gastroenterol 2001;96:515-8.

4. ????? Kramer L, Tribl B, Gendo A, et al. Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic encephalopathy. Hepatology 2000;31:30-4.

5. ????? Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet 1974;2:81-4.

6. ????? Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, et al. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 1977;72: 573-83.

7. ????? Amodio P, Del Piccolo F, Marchetti P, et al. Clinical features and survivial of cirrhotic patients with subclinical cognitive alterations detected by the number connection test and computerized psychometric tests. Hepatology 1999;29:1662-7.

8. ????? Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, et al. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2001;34:768-73.

9. ????? Amodio P, Marchetti P, Del Piccolo F, et al. Spectral versus visual EEG analysis in mild hepatic encephalopathy. Clin Neurophysiol 1999;110:1334-44.

10. ??? Yang SS, Wu CH, Chiang TR, et al. Somatosensory evoked potentials in subclinical portosystemic encephalopathy: A comparison with psychometric tests. Hepatology 1998;27:357-61.

11. ??? Romero-Gomez M, Cordoba J, Jover R, et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45: 879-85.

12. ??? Krieger S, Jauss M, Jansen O, et al. Neuropsychiatric profile and hyperintense globus pallidus on T1-weighted magnetic resonance images in liver cirrhosis. Gastroenterology 1996;111:147-55.

13. ??? Haseler LJ, Sibbitt WL Jr, Mojtahedzadeh HN, et al. Proton MR spectroscopic measurement of neurometabolites in hepatic encephalopathy during oral lactulose therapy. Am J Neuroradiol 1998;19:1681-6.

14. ??? Shah NJ, Neeb H, Zaitsev M, et al. Quantitative T1 mapping of hepatic encephalopathy using magnetic resonance imaging. Hepatology 2003;38:1219-26.

15. ??? Saija A, Princi P, Lanza M, et al. Systemic cytokine administration can affect blood-brain barrier permeability in the rat. Life Sci 1995;56:775-84.

16. ??? Albrecht J, Norenberg MD. Glutamine: A Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatology 2006; 44:788-94.

17. ??? Blei AT, Larsen FS. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1999;31:771-6.

18. ??? Butterworth RF. The astrocytic (peripheral-type) benzodiazepine receptor: Role in the pathogenesis of portal-systemic encephalopathy. Neurochem Int 2000;36:411-6.

19. ??? Ahboucha S, Pomier-Layrargues G, Mamer O, et al. Increased levels of pregnenolone and its neuroactive metabolite allopregnanolone in autopsied brain tissue from cirrhotic patients who died in hepatic coma. Neurochem Int 2006;49:372-8.

20. ??? Bosman DK, Deutz NE, De Graaf AA, et al. Changes in brain metabolism during hyperammonemia and acute liver failure: Results of a comparative 1H-NMR spectroscopy and biochemical investigation. Hepatology 1990;12:281-90.

21. ??? Michalak A, Butterworth RF. Selective loss of binding sites for the glutamate receptor ligands [3H]kainate and (S)-[3H]5-fluorowillardiine in the brains of rats with acute liver failure. Hepatology 1997;25:631-5.

22. ??? Yurdaydin C, Hortnagl H, Steindl P, et al. Increased serotoninergic and noradrenergic activity in hepatic encephalopathy in rats with thioacetamide-induced acute liver failure. Hepatology 1990;12:695-700.

23. ??? Lozeva V, Tuomisto L, Sola D, et al. Increased density of brain histamine H(1) receptors in rats with portacaval anastomosis and in cirrhotic patients with chronic hepatic encephalopathy. Hepatology 2001;33:1370-6.

24. ??? Steindl PE, Finn B, Bendok B, et al. Disruption of the diurnal rhythm of plasma melatonin in cirrhosis. Ann Intern Med 1995;123:274-7.

25. ??? Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004;2:CD003044.

26. ??? Uribe M, Campollo O, Vargas F, et al. Acidifying enemas (lactitol and lactose) vs. nonacidifying enemas (tap water) to treat acute portal-systemic encephalopathy: A double-blind, randomized clinical trial. Hepatology 1987;7:639-43.

27. ??? Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: Results of a randomized study. J Hepatol 2004; 41:38-43.

28. ??? Morgan TR, Moritz TE, Mendenhall CL. Protein consumption and hepatic encephalopathy in alcoholic hepatitis. VA Cooperative Study Group #275. J Am Coll Nutr 1995;14:152-8.

29. ??? Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic patients with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison. J Intern Med 1993;233:385-92.

30. ??? Strauss E, Tramote R, Silva EP, et al. Double-blind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology 1992;39: 542-5.

31. ??? Tarao K, Ikeda T, Hayashi K, et al. Successful use of vancomycin hydrochloride in the? treatment of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy. Gut 1990;31:702-6.

32. ??? Bucci L, Palmieri GC. Double-blind, double-dummy comparison between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy. Curr Med Res Opin 1993;13:109-18.

33. ??? Williams R, James OF, Warnes TW, et al. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: A Double-Blind, Randomized, Dose-Finding Multi-Centre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:203-8.

34. ??? Liu Q, Duan ZP, Ha da K, et al. Synbiotic modulation of gut flora: Effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology 2004;39:1441-9.

35. ??? Gentile S, Guarino G, Romano M, et al. A randomized controlled trial of acarbose in hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:184-91.

36. ??? Kircheis G, Nilius R, Held C, et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: Results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology 1997;25:1351-60.

37. ??? Stauch S, Kircheis G, Adler G, et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: Results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998;28:856-64.

38. ??? Sushma S, Dasarathy S, Tandon RK, et al. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: A double-blind randomized trial. Hepatology 1992;16:138-44.

39. ??? Naylor CD, O'Rourke K, Detsky AS, et al. Parenteral nutrition with branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Gastroenterology 1989;97:1033-42.

40. ??? Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, et al. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2003;2: CD001939.

41. ??? Marchesini G, Dioguardi FS, Bianchi GP, et al. Long-term oral branched-chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy. A randomized double-blind casein-controlled trial. The Italian Multicenter Study Group. J Hepatol 1990;11: 92-101.

42. ??? Als-Nielsen B, Kjaergard LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for acute and chronic hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD002798.

43. ??? Cordoba J, Cabrera J, Lataif L, et al. High prevalence of sleep disturbance in cirrhosis. Hepatology 1998;27:339-45.

44. ??? Therrien G, Rose C, Butterworth J, et al. Protective effect of L-carnitine in ammonia-precipitated encephalopathy in the portacaval shunted rat. Hepatology 1997;25:551-6.

45. ??? Yurdaydin C, Herneth AM, Puspok A, et al. Modulation of hepatic encephalopathy in rats with thioacetamide-induced acute liver failure by serotonin antagonists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8: 667-71.

 

Yaz??ma Adresi: Do?. Dr. Levent YAMANEL

G?lhane Askeri T?p Akademisi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?, Yo?un Bak?m ?nitesi, 06010 Etlik-ANKARA

e-mail: lyamanel@gata.edu.tr

Makalenin Geli? Tarihi: 20.10.2008

Makalenin Kabul Tarihi: 27.10.2008